慢性的な炎症が疾患の悪化を進行させ、ヒストン脱アセチラーゼの減少を招く。

クルクミンが重要なシグナル伝達経路を調節し、HDAC2の発現を増加

2005年にイギリス、インペリアル·カレッジ、国立心臓肺研究所、ピーターJバーンズ、DM・イアンMアドコック・伊藤和弘博士らによってCOPD及び喘息に関して詳しく報告されている記述で、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化がおよぼす炎症性肺疾患における重要性が述べられている。 

以下に理解することが大変難しいCOPDの疾患悪化への主要なメカニズムの概要を記して、この難病を多少でも認識できる方向性が示せればと考えます。

COPD(慢性閉塞性肺疾患)におけるヒストン脱アセチラーゼ活性の減少


慢性閉塞性肺疾患(COPD)は,病態の進行と共に重症度を増していく慢性的な気道炎症によって特徴づけられる。

病状が悪化していくCOPD患者の末梢肺組織において疾患の重症度とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性の低下との関連について検討した。

ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)は、肺胞マクロファージにおける炎症性サイトカイン産生の抑制にかかわる重要な分子である。

非喫煙者,健常喫煙者を含むさまざまな重症度の COPD 患者,肺炎患者,嚢胞性線維症患者から外科的に切除した肺組織標本の核抽出物について,HDAC 活性とヒストンアセチル基転移酵素(HAT)活性を測定した。

肺組織およびマクロファージから抽出した全てのリボ核酸(RAN)は、ヒストン脱アセチル化酵素8(HDAC8)及びインターロイキン8を介して定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応測定を行なった。

ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC2)タンパク質の発現はウエスタンブロット法を用いて定量化した。

COPDの臨床病期が進行していくにつれての患者から得られた肺組織標本では、ヒストン脱アセチル化酵素活性が段階的に低下していき、インターロイキン-8 のメッセンジャー RNA(mRNA)とインターロイキン- 8 プロモーターにおけるヒストン-4 アセチル化が増加していた。

ヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC2)蛋白の発現もまた,疾患の重症度が高い患者ほど低かった。

結論
COPD 患者では,総ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性が,疾患の重症度を反映して漸進的に低下している。


出典 
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE
Eur Respir J 2005; 25
Decreased Histone Deacetylase Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CODPは、主に長年の喫煙習慣による酸化剤の吸入が肺組織に浸潤しており、その量的なものと老化や家族歴などの要因によって発症する時期や症状の進行度が異なりますが、一度発症してしまうと治癒させる薬剤がなく、重症化していく困難な病とされています。

このようにCOPD患者において症状の悪化とともにヒストン脱アセチル化酵素(HDAC2)が減少していくことが、ますます疾患の重症化を招いてしまう。

特に、酸化剤が肺組織に浸潤しているということは、活性酸素による酸化ストレスが常に産生され、炎症を引き起こすとされるマスタースイッチ、NF-κB(エヌエフ・カッパビー)がオンのままになった状態と考えると慢性的な炎症も理解できます。

慢性的な炎症を抑制するには、症状の悪化とともに減少してしまう、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC2)をアップレギレーションすることが、重要になります。

慢性的な炎症を抑制する酸化防止剤としてと、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC2)をアップレギレーションするエビジェネティックな働きを持つ天然ポリフェノール、ターメリックのクルクミンやレスベラトロールなどの可能性が示唆されています。

喘息及びCOPDにおける酸化ストレス:治療戦略としての抗酸化剤


ソース:呼吸器疾患、生物医学研究のためのノバルティス研究所、ホーシャム、ウエストサセックス、英国。

要約

喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、全身的と局所的な慢性炎症および酸化ストレスによって特徴付けられる炎症性肺疾患である。

酸化ストレスの元になるのは、吸いこんだ酸化物質の負担増、ならびに炎症性細胞から放出される活性酸素種(ROS)の上昇した量に依存して生じる。

活性酸素のレベル増加は、直接または脂質過酸化生成物の形成を介して、喘息およびCOPDの両方において炎症性応答を増強する役割を果たし得る。

さらに、COPDでは、現在、疾患の進行を推し進め、そして重症度をますます増加するための主要な病原性因子として認識されている。

活性酸素および脂質過酸化生成物は、シグナル伝達機構、レドックス感受性転写因子の活性化、および炎症誘発性遺伝子の発現を生じるクロマチンの調節への影響を介して、多くのレベルでの炎症反応に影響を与えてしまう。

それは、
COPD、重症喘息、喫煙喘息患者におけるコルチコステロイドの悪い効果をもたらす転写コリプレッサーが、

ヒストン脱アセチル化酵素-2(HDAC-2)の活性を減少させることによる、クロマチン調節に対する活性酸素(ROS)の強い影響である。

したがって、酸化ストレスの存在は、喘息およびCOPDの病変形成、重症度、および治療のために重要な結果をもたらす。

とはいえ、活性酸素(ROS)に、そのような影響を及ぼすためには、それは最初の抗酸化防御の様々を克服しなければならない。

それは、
酸化防止剤の組み合わせ(天然ポリフェノール、ターメリックのクルクミンやレスベラトロールなど)は、喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に有効でありえること、したがって、可能性がある。

肺抗酸化画面と抗酸化化合物の臨床試験を向上させる様々な手法が議論されている。


出典
PubMed 米国国立医学図書館 国立衛生研究所
Pharmacol THER。 2006 8月
Oxidative stress in asthma and COPD: antioxidants as a therapeutic strategy

慢性炎症におけるステロイド活性の調節:クルクミンの新規抗炎症薬の役割

ソース:環境医学部門、肺生物学と疾患プログラム、ロチェスター大学医療センター、ニューヨーク州ロチェスター、米国の大学。

要約

酸化ストレスに応答したNF-κB(エヌエフ-カッパビー)に依存的炎症誘発性遺伝子の発現は、DNAに結合したヒストンのアセチル化、脱アセチル化状態により調節さている。

これは、患者の重症喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において、酸化ストレスはNF-κB(エヌエフ-カッパビー)の経路を活性化するだけでなく、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の翻訳後修飾を介してヒストンのアセチル化と脱アセチル化のバランスを変化させることが示唆されている。

コルチコステロイドは、喘息およびCOPDなどのさまざまな慢性呼吸器疾患にたいする治療の主要な方法の一つとなっている。

そのような疾患状態を改善するためのコルチコステロイドの失敗については、ヒストン脱アセチラーゼ2(HDAC2)を補充、または喘息およびCOPDの患者における酸化修飾HDAC2の存在させるためのいずれかのことができないことに起因している。

天然に存在するクルクミンとレスベラトロールのようなポリフェノールは、ますます安全な栄養補助食品として考えられている。

クルクミンは、直接そのようなスーパーオキシドアニオン及び一酸化窒素などのフリーラジカルを除去し、NF-κB(エヌエフ-カッパビー)活性と分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路を介して媒介し、重要なシグナル伝達経路を調節することができるスパイスターメリックに存在するポリフェノールである。

ポリフェノールはまた、炎症誘発性メディエター、マトリックスメタロプロテイナーゼ、接着分子、成長因子受容体遺伝子の発現を減少させ、それらのことが肺におけるヒストン脱アセチラーゼ2(HDAC2)の発現を増加させる。

したがって、クルクミンは、おそらく慢性炎症性肺疾患に対する潜在的な抗酸化剤及び抗炎症治療薬でありえる。


出典
PubMed 米国国立医学図書館 国立衛生研究所
モルNUTR食品RES。 2008 9月
Modulation of steroid activity in chronic inflammation: a novel anti-inflammatory role for curcumin.

エピジェネティクス工学を用いた新しい予防・治療の可能性

「エピジェネティクスとは、DNA の塩基配列によらずDNA メチル化やヒストン修飾などの化学修飾により遺伝子の発現制御を行う機構である。

近年、ストレスや環境要因によりエピゲノム異常が引き起こされることで、がんや生活習慣病などの疾患が発症してしまうことが明らかにされてきた。

現在、低分子薬剤(阻害剤)を用いて単一のエピゲノム制御を行う研究は報告されているが、複雑に絡み合ったエピジェネティクス修飾を同時に制御する技術は確立されていない。

複数のエピジェネティクス修飾を同時に制御することができれば、先に挙げたような多くの疾患治療に繋がると考えられる。

例えば、COPD(慢性閉塞性肺疾患)に代表される慢性的な炎症性疾患が、炎症性遺伝子のヒストンにアセチル化が生じ、炎症性遺伝子の発現が増大して炎症が増幅してしまうという塩基配列に依存しないエピジェネティクスの関与が強く働いているという示唆がなされている。

慢性的な酸化ストレスがヒストン脱アセチル化酵素2(HDAC2)の発現及びその活性の低下が明らかとされ、そのHDAC2 の機能不全がCOPD における慢性炎症の原因であると考えられる。

このようにエピジェネティクスを支配するクロマチン構造変化に関与するDNA メチル化とヒストン修飾を工学的に制御することができるクロマチンのエピジェネティクス修飾を検討している。」

がんや生活習慣病などの多くの疾患治療に繋がるよう複数のエピジェネティクス修飾を同時に制御することの重要性を首都大学東京大学院 都市環境科学研究科 川上浩良教授が主張されています。

エピジェネティックな作用剤としてクルクミンの開発

ソース:がん治療学科、テキサス大学MDアンダーソンがんセンター、ヒューストン、テキサス州、米国の大学

要約

単剤としてクルクミンの臨床効果は、in vitro のヒトにおけるクルクミンの非常に低い血漿中濃度を示した薬物動態解析にもかかわらず、第2相臨床試験で、進行性すい臓がん患者によって実証された。

クルクミンの多様かつ広範な生物学的活性は、クルクミンが、ヒト癌細胞の時間および濃度依存的に遺伝子発現を調節するという証拠によってサポートされ、標的タンパク質などの標的遺伝子のエピジェネティックな変調とクルクミンの直接的な相互作用を介して媒介される。

このレビューはヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、DNAメチルトランスフェラーゼI、およびマイクロRNAとの相互作用を介してエピジェネティック剤としてクルクミンの新たなメカニズムの輪郭を描く。

蓄積データは、エピジェネティックな作用剤としての活性を通じて、低濃度で調節する複数の生物学的プロセスにおけるクルクミンの機能をサポートしています。

がん治療や他の抗がん剤との併用で、その多様性と有効性を探求するエビジュネックな作用剤として、さらにまた前臨床および臨床的研究としてクルクミンの開発が保障される。



出典
PubMed 米国国立医学図書館 国立衛生研究所
癌。 2010年10月15日
Epigenetic changes induced by curcumin and other natural compounds.

エピジェネティックな出来事の調節剤としてのクルクミン


ソース:ラボラトリーデBiologieMoléculaireらCellulaireデュがん(LBMCC)、病院、キルヒベルク、ルクセンブルク

要約

エピジェネティックな変化は、DNAメチル化、ヒストンの共有結合修飾、または改変されたmiRNA発現パターンの変化に対応する。

これらの三つのメカニズムは、相互接続され、腫瘍の進行および従来の化学療法の失敗の重要なプレーヤーであると思われる。

食事成分は、これらの変化を逆にし、積極的に遺伝子発現ならびに腫瘍形成に関与する分子標的を調節することができる新たな成的に活性な化合物の有望な供給源として浮上した。

それは、DNAメチル化阻害剤として考えられているように、既にその多様かつ広範な生物学的な活動のために記載のポリフェノール化合物クルクミン、カレーの組成物の中に入った黄色のスパイスは、今日ではよくDNAメチルトランスフェラーゼの阻害剤として記載されている。

これは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとヒストンデアセチラーゼ(HDAC 1、3、4、5、8)を選択的に活性化するか、それぞれ、癌死および進行に関与する遺伝子の発現を不活性化する活性との間のバランスを再確立する。

最後に、クルクミンのmiRNA(のmiR-15A、のmiR-16、のmiR-21、のmiR-22、のmiR-26、のmiR-101、のmiR-146、のmiR-200、のmiR-203、およびlet-7)とそれらの複数のターゲットを変調遺伝子。

結論として、この栄養化合物は、エピジェネティックな規制のバランスを回復することができ、ヒト癌に対する魅力的な予防および治療的アプローチとして表示されます。



PubMed 米国国立医学図書館 国立衛生研究所
モルNUTR食品RES。 2013 9月
Curcumin as a regulator of epigenetic events.

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熱帯ウコン「赤陽」

  KAMESEの「熱帯ウコン」には、自然栽培物として他に類
  を見ない高濃度のクルクミン類を含有していることが、
  新たなDNAマーカー鑑定法によって実証されています。

  農林水産省、品種登録番号 第21486号