動物実験および人間実験の証拠により、クルクミンはうつ病の有望な治療薬であることが確認されています。
うつ病は、心と体の両方に影響を与える気分障害の一つで、単なる「気分の落ち込み」とは違い、理由がはっきりしないまま気分が沈み、やる気が出ない、眠れない、食欲がない、疲れやすいなどの症状が2週間以上続くような場合と言われています。
日常のストレスや悲しい出来事がきっかけになることもあるが、嬉しい出来事の後に発症することもあり、脳の働きに不調が起きて、感情や意欲をうまくコントロールできなくなる状態とも言われています。
うつ病になる主なメカニズムの仮説として
モノアミン仮説
セロトニンやノルアドレナリンなどの神経伝達物質が不足していることで、気分が落ち込むとされる説。
HPA系（視床下部-下垂体-副腎系）仮説
ストレスによって分泌されるコルチゾールが脳の海馬を萎縮させたり、神経細胞の新生を妨げることで、うつ病が引き起こされるとされている。
神経可塑性（BDNF）仮説
BDNFという神経栄養因子が減少することで、脳の柔軟性が失われ、うつ病の症状が現れるという説。
神経炎症仮説 ストレスなどで脳内に炎症が起こり、ミクログリア細胞から炎症性サイトカインが分泌されることで、うつ病が発症するという説。
うつ病に関して個々に異なる原因があり、それぞれの仮説が重なり合って発症してることが想定されます。
うつ病におけるクルクミン：作用機序の可能性と最新のエビデンス
PubMed（米国国立医学図書館 国立衛生研究所）
2020年11月27日:11:572533。
所属：フランス、ランス大学病院精神科。
大うつ病性障害 (MDD) は、最も多くみられる衰弱性障害の 1 つです。
現在利用可能な治療法は限られているため、治療結果を改善するために、さまざまな生物学的経路をターゲットとする代替治療アプローチが研究されています。
クルクミンは、不安障害やうつ病障害などのさまざまな症状の治療にアーユルヴェーダ医学で何世紀にもわたって使用されてきたスパイスであるターメリックの主な有効成分です。
過去数十年間、クルクミンは研究者の注目を集めており、うつ病の病態生理学に関連していると思われる幅広い特性を示しています。
このレビューでは、MDD（大うつ病性障害）で混乱する可能性のあるさまざまなシステムに重点を置いて、クルクミンの潜在的な作用メカニズムを分析します。
クルクミンは、多くの研究で、神経伝達物質濃度、炎症経路、興奮毒性、神経可塑性、視床下部-下垂体-副腎障害、インスリン抵抗性、酸化ストレスおよびニトロソ化ストレス、エンドカンナビノイド系を調整する効能があることが示されています。
これらはすべて、MDD（大うつ病性障害）の病態生理に関与している可能性があります。
現在までに、少数の臨床試験が発表されており、MDD におけるクルクミンの効用を示唆しています。
証拠は徐々に増えており、クルクミンは MDD（大うつ病性障害） の管理における有望な代替選択肢として現れています。
図、潜在的なメカニズム
うつ病におけるクルクミンの潜在的な作用メカニズムの要約。
大うつ病性障害の治療におけるクルクミンの潜在的な役割
PubMed（米国国立医学図書館 国立衛生研究所）
2022年2月;36(2):123-141.
所属：マードック大学理学・健康・工学・教育学部、パース、西オーストラリア州、オーストラリア。
クルクミンは、ターメリック（Curcuma longa）に含まれる主要な生理活性ポリフェノール成分であり、抗酸化作用、抗炎症作用、神経保護作用、抗癌作用、抗菌作用、そして心臓保護作用が示唆されています。
精神疾患治療薬としてのクルクミンへの関心が高まっており、その抗うつ作用および抗不安作用を検証する前臨床研究および臨床研究が拡大しています。
本稿では、うつ病または抑うつ症状の治療におけるクルクミンの効果を検証したヒト臨床試験について概説します。 また、in vitro試験、動物実験、およびヒト試験の結果に基づき、クルクミンの抗うつ作用に関連する可
能性のある生物学的メカニズムについても考察します。
うつ病治療におけるクルクミンの理解を深めるため、今後の研究の方向性を提案します。
動物実験および人間実験の証拠により、クルクミンはうつ病の有望な治療薬であることが確認されています。
クルクミンには抗うつ効果をもたらすと考えられる複数の生物学的作用があります。
クルクミンの抗うつ効果を検証するヒト臨床試験
研究は、Medline (Pubmed)、Cochrane Library、Scopus、Web of Science、およびCINAHLデータベースを使用し、関連論文の参考文献リストを調べて、データベース検索では特定されなかった追加の研究を見つけることによって特定されました。
臨床的うつ病の成人におけるクルクミンの効果を調べた試験が 7 件あります。
治療は 5～12 週間続き、1 日の投与量は 500 mg から 1500 mg に及びます。
うつ病患者に対する6つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験の結果に基づく最近のメタ分析では、プラセボ投与と比較して0.35の効果サイズが確認されました。
Fusar-Poliらはプラセボと比較して0.75というより大きな効果サイズを報告しました。
不安症状に対するクルクミンの効果を調べたところ、さらに大きな治療効果が確認されました（Hedgeのg = 2.62）。
2016年に実施されたメタアナリシスでは、サブグループ解析の結果、クルクミンは中年成人に長期間、高用量で投与した場合に最も高い抗うつ効果を示したと結論付けられました。
クルクミンの抗うつ作用機序の可能性
うつ病は、様々な生物学的異常と関連しており、それらが行動、感情、認知、身体といった様々な症状を引き起こしたり、その一因となったりする可能性があります。
図 1に詳述されているように、in vitro、動物実験、およびヒト実験の結果から、クルクミンは身体に対して多因子的な生理学的作用を有することが示されており、これが抗うつ作用および抗不安作用の原因となっている可能性があります。
クルクミンによって回復するうつ病の潜在的な病態生理学的プロセス。消化管、血液脳関門、視床下部-下垂体-副腎、DHAドコサヘキサエ
神経伝達物質の活動
うつ病では、セロトニン（5-HT）、ドーパミン、ノルアドレナリン [ 80 ]、グルタミン酸などの神経伝達物質の活動の乱れが定期的に観察されています。
動物実験の結果は、クルクミンがこれらの神経伝達物質の多くの濃度と活動を変化させることができることを実証しました。
例えば、クルクミンの急性投与は、5-HT 1A受容体への刺激作用を介して、マウスのうつ病様行動を改善しました
受容体メッセンジャーRNA（mRNA）をアップレギュレーションし、モノアミン酸化酵素A mRNAをダウンレギュレーションすることで、いくつかの脳領域のセロトニン含有量を改善しました。
単回かつ長期のストレスに曝露されたラットにおいて、クルクミンは抗不安行動を減少させ、海馬、扁桃体、線条体におけるストレス誘発性の5-HT組織濃度低下を回復させた。
炎症
炎症とうつ病の関係は、ますます認識されるようになってきている。
いくつかのメタアナリシスに基づくと、うつ病の成人では、C反応性タンパク質（CRP）、IL-6、腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの炎症誘発マーカーの濃度が高いことが示されている。
さらに、うつ病患者の約4分の1に低度の炎症の証拠が見られ、患者の半数以上に軽度のCRP（C反応性タンパク質）値の上昇が見られる。
炎症によって誘導され、ひいては炎症と神経毒性を促進するキヌレニン経路の調節不全も、うつ病の病態生理に関係していることが示されている。
CRP（C反応性タンパク質）濃度の上昇によって示される炎症の亢進は、自殺傾向のあるうつ病患者では、自殺傾向のないうつ病患者と比較して観察されている。
抗うつ薬は神経伝達物質の活性を標的とするというのが一般的な考えですが、抗炎症作用も有することがますます認識されつつあり、その治療効果の少なくとも一部は抗炎症作用によるものである可能性が示唆されています。
抗うつ薬の臨床試験に関するメタアナリシスでは、末梢サイトカインレベルの変化が大うつ病性障害における抗うつ薬治療の転帰と関連していることが結論付けられました。
クルクミンの抗炎症効果は、動物実験とヒト実験の両方で実証されています。
32件のヒト試験のメタアナリシスに基づいて、クルクミンがCRP（C反応性タンパク質）と高感度CRP（C反応性タンパク質）の濃度を低下させることが確認されました。
15件のランダム化比較試験の別のメタアナリシスでは、クルクミン補給によりIL-6と高感度CRP（C反応性タンパク質）が有意に減少した。
酸化ストレスとニトロソ化ストレス
うつ病では、酸化ストレスおよびニトロソ化ストレスの増加が頻繁に確認されています。
これは、酵素性および非酵素性抗酸化物質の減少、マロンジアルデヒド、タンパク質カルボニル、チオール、ニトロチロシンなどの酸化ストレスおよびニトロソ化ストレスマーカーの濃度上昇、一酸化窒素合成酵素および一酸化窒素産生の活性変化によって実証されます。
抗酸化物質として、クルクミンはマロンジアルデヒド、タンパク質カルボニル、チオール、ニトロチロシンのレベルを低下させ、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素の活性を高め、活性酸素種および活性窒素種の消去活性を高め、一酸化窒素の過剰産生を防ぎます。
神経保護と神経可塑性
血液脳透過性
血液脳関門（BBB）は、血液中の有害物質から脳を保護し、脳組織に栄養を供給し、有害な化合物を脳から血流に戻す、高度に制御されたインターフェースとして機能します。
BBB（血液脳関門）の変化は、脳への末梢物質の浸潤の増加につながり、最終的には神経炎症と酸化ストレスを引き起こします。
BBB（血液脳関門）制御の乱れは、うつ病を含む精神疾患の発症に寄与する可能性があります。
試験管内および動物実験では、クルクミンが虚血性脳卒中障害、脳虚血再灌流障害、くも膜下出血、および低酸素症後のBBB（血液脳関門）の完全性を保護できることが実証されています。
神経栄養因子
脳由来神経栄養因子（BDNF）や神経成長因子などの神経栄養因子は、ニューロンの生存、発達、機能をサポートするタンパク質ファミリーです。
うつ病の神経栄養仮説では、神経栄養因子濃度の異常がニューロン萎縮と神経新生の減少につながり、気分障害を引き起こすと提唱しています。
この理論は、うつ病患者の血清および血漿BDNF（脳由来神経栄養因子）濃度が低下しているという所見や、多くの医薬品抗うつ薬がBDNF（脳由来神経栄養因子）濃度を上昇させる能力によって裏付けられています。
動物ストレスモデルの結果から、クルクミンがBDNF（脳由来神経栄養因子）濃度を上昇させることが確認されています。
末梢BDNF（脳由来神経栄養因子）の増加もいくつかのヒト試験で確認されています。
139名の参加者を対象とした4つのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、8～12週間のクルクミン補給により血清BDNF（脳由来神経栄養因子）値が有意に上昇したことが示されました。
うつ病の成人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、クルクミンと抗うつ薬を6週間併用投与したところ、プラセボと比較して血清BDNF（脳由来神経栄養因子）値が大きく上昇したことが示されました。
神経炎症
アストロサイトは中枢神経系（CNS）で最も豊富なグリア細胞であり、健康なCNS（中枢神経系）においてシナプス伝達、脳の恒常性の維持、栄養サポート、神経回路の調整など、多種多様な複雑で重要な機能を担っています。
アストロサイトの機能障害は神経変性疾患の発症に関与しており、CNS（中枢神経系）における過剰な炎症/免疫反応の一因となる可能性があります。
死後ヒト脳組織の証拠から、気分障害におけるグリア細胞の形態、密度、アストロサイト関連のバイオマーカーや遺伝子の変化が実証されています。
また、うつ病患者の複数の脳領域でアストロサイトの密度が低下していることも観察されています。
クルクミンは活性化アストロサイトの活動や炎症を直接阻害し、酸化ストレス後のアストロサイトの生存率を大幅に向上させる能力があることが確認されている研究が増えています。
ミクログリアは、中枢神経系の自然免疫システムを構成する別の種類のグリア細胞であり、神経炎症プロセスの重要な細胞メディエーターです。
炎症メディエーターの放出に加えて、ミクログリアはグルタミン酸を分泌し、中枢神経系に輸送されたキヌレニンを神経毒性化合物であるキノリン酸に代謝します。
研究では、うつ病患者ではミクログリアの活動が過剰であり、自殺傾向のある患者ではさらに高い活動が明らかになっています。
研究によると、ストレスや病状の間、ミクログリアは神経可塑性を阻害する上で重要な役割を果たし、神経保護に有害な影響を及ぼし、神経炎症やうつ病の悪化を引き起こすことが示唆されています。
クルクミンは、ミクログリアの分化とそれに関連する炎症性メディエーター（IL-1β、TNFαなど）の産生を阻害し、ミクログリアの分極を調節することで神経炎症を軽減する。
また、クルクミンの投与はキノリン酸誘発性神経毒性に対する保護効果も示す。
ミトコンドリアの活動
ミトコンドリアは、エネルギー産生や、酸化ストレスやアポトーシスの調節など、いくつかの他の生物学的プロセスに関与する細胞小器官です。
エネルギー産生の障害と酸化ストレスやうつ病の増加を特徴とするミトコンドリア機能不全の関係は、細胞培養、動物モデル、臨床研究の幅広い研究で報告されています。
その結果、ミトコンドリア機能不全を標的とした治療法への関心が高まっています。
試験管内および生体内での研究結果から、クルクミンは、脳虚血などのさまざまな神経変性誘発ストレス因子、およびメタンフェタミン、アルコール、ロテノン、過酸化水素、グルタミン酸、インターフェロン-γ、アルミニウムなどの神経毒性化合物への曝露において、ミトコンドリア病変から神経細胞を保護できることが示唆されています。
クルクミンは、ミトコンドリア電子伝達系複合体とBax/Bcl-2比の活性を保持することでミトコンドリア保護特性を発揮することが報告されています。
また、ミトコンドリア融合活性、ミトコンドリア新生、シナプスタンパク質を増強し、分裂機構とミトコンドリア腫脹を軽減し、脳内の脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、酸化脂質レベルを低下させ、アポトーシス、シトクロム c、カスパーゼ-3および-9の活性化、ミトコンドリア脱分極を軽減し、TNFα、IL-1βおよびその他の炎症性サイトカインの濃度を低下させ、リン酸化CREB-BDNFシグナル伝達と核因子-赤血球因子2関連因子2を調節し、グルタチオンレベルとスーパーオキシドディスムターゼ活性を回復させます。
腸内細菌叢と透過性
腸脳軸（GBA）とは、神経、内分泌、免疫経路を含む消化管と中枢神経系の双方向のコミュニケーションを指します。
うつ病では、腸内細菌叢の構成の変化や腸管透過性亢進など、GBA（腸脳軸）の障害が確認されています。
GBA（腸脳軸）内のプロセスはHPA軸の活動、神経伝達物質の産生、BDNFの産生、免疫応答に影響を及ぼす可能性があるため、うつ病の治療と予防のための介入の対象としてますます認識されています。
熱帯ウコン（クルクマロンガ）「赤陽」
農林水産省、品種登録番号 第21486号